慢性粒细胞白血病（CML）是一种造血干细胞恶性克隆增殖性疾病。酪氨酸激酶抑制（TKI）伊马替尼目前是治疗 CML 的一线药物，＞80% 的患者可以长期无病生存。但少数患者因为激酶区发生突变，导致对伊马替尼耐药而发生疾病进展。因此，对于伊马替尼治疗不能达到理想疗效的 CML 患者，应及时行激酶区突变检测，根据突变类型调整用药。本文通过分享一例初诊慢粒患者一线选择伊马替尼治疗 12 个月后，治疗失败并发现 E453K 突变，及时更换二代 TKI 药物尼洛替尼后快速深度缓解的病例，为大家提供诊疗参考。 作者介绍 胡敏 海南医学院第一附属医院血液肿瘤科 副主任医师 病史简介： 患者女性，19 岁。因「偶发皮肤瘀斑伴腹胀一年余」于 2016 年 4 月入院，查体胸骨中下段压痛，脾大。 辅助检查： 血常规：白细胞 221.84×109/L，血小板 469×109/L。 细胞遗传学检查: Ph+ 白血病融合基因筛查定性检测报告：BCR-ABL 转录水平 100% Sokal 评分：0.54 No.2 入院诊断 慢性粒细胞白血病-慢性期 诊疗经过： 开始服用伊马替尼，3 个月后患者仍未达到 BCR-ABL<10% 的治疗目标。 6 个月后，患者仍未达到 BCR-ABL<1% 的治疗目标。 12 个月后，患者仍未达到 BCR-ABL<0.1% 的治疗目标 患者 BCR-ABL 基因有反弹且出现 E453K 突变，转换为二代 TKI 药物尼洛替尼治疗， 3 个月后，患者获得 MMR 治疗目标，并未见 BCR-ABL 基因突变。 治疗转归： 最后一次随访时间是 2020 年 3 月 20 日，患者使用尼洛替尼治疗 6 个月后, 无皮肤瘀斑，无腹胀。复查血常规：白细胞 5×109/L，血小板 105×109/L。细胞遗传学检查: Ph-。BCR-ABL 转录水平 0%。LDH 正常。 那么，回顾病例，初诊慢性髓细胞白血病选用伊马替尼一线治疗出现 BCR-ABL 基因突变下一步如何治疗？对于年轻有生育需求的女性，是否可以尝试二代 TKI 做一线治疗，更早更深达到 DMR？听听专家们怎么说 No.3我的说说 专家介绍 李慧 四川省人民医院血液科 主任医师 李慧说病例 一句话亮点：伊马替尼耐药慢粒患者转换为尼洛替尼治疗早期获得深度缓解，有实现 TFR 可能。 胡敏医生分享的这份病例在临床上非常常见，是典型的慢性髓细胞白血病由一代的 TKI 转变成二代 TKI 药物尼洛替尼的病例，转变的原因是因为在治疗过程中出现 ABL 激酶区突变而导致患者对一代 TKI 耐药。当这个患者用药转变为尼洛替尼后, 分子生物学获得了很好的缓解，三个月之内转阴。从这个简单的病例，我们可以看出：1. 以尼洛替尼为代表的二代 TKI 药物，整体的疗效明显优于一代 TKI，让患者及早的达到深层次 DMR 的缓解, 从而为将来实现无治疗缓解（TFR）打下坚实的基础。大量的研究显示，MMR4.0 或者 MR4.5 两年及以上才可能成功实现 TFR， 2020 年最新版的 ELN 指南也是这样推荐的。2. 对于年轻的尤其是有生育需求的女性患者, 无论在妊娠期间还是哺乳期间都不推荐使用任何 TKI 制剂。因此，相关指南推荐这类患者需要达到 DMR 至少两年以上，通过停药, 才能实现妊娠的需求。3. 这位患者在初诊的时候应进行 SOKAL 和 ELTS 评分, 若是高危患者，应该在初诊的时候首选二代 TKI，让病人尽早实现 EMR，DMR 及实现 TFR。 专家介绍 文钦 陆军军医大学附属新桥医院血液病医学中心白血病科 副主任医师 文钦说病例 一句话亮点：伊马替尼治疗效果不佳转换为尼洛替尼快速深度缓解。 该病例为伊马替尼转换为尼洛替尼治疗成功的病例。该患者初诊时为 19 岁女性，Sokal 评分低危，没有高危因素，应用伊马替尼治疗。早期治疗效果较好，达到分子学反应，但是后续出现 BCR-ABL 融合基因反弹而且突变，因此选择换为尼洛替尼。换药后效果非常理想，现在已是不可检测的 BCR-ABL 融合基因状态，所以患者后续是有希望停药的。从这个病例上，我们有以下总结：1. 初诊时低危的患者可以选择一代 TKI，也可以选择二代 TKI，患者可以达到早期的分子学反应。但是之后可能出现波动，因此后续治疗中定期监测非常重要。2. 患者在没有高危的情况下出现突变较快，是否有其他因素可以探索，比如二代测序的监测。3. 在后期的监测过程中并没有涉及染色体核型的检测，我认为应该补充染色体核型的监测。这样可以在出现治疗效果不好的情况下去明确是否附加染色体，以寻找除了突变以外，患者高危、疗效不好的危险因素。4. 患者后期换为尼洛替尼后治疗效果非常好，而且转换的剂量是一线治疗推荐的 300 mg BID 剂量。从现有很多临床资料来看，转换尼洛替尼过程中可以选择 300 mg BID 的剂量，因为与 400 mg BID 剂量相比，不良反应更轻微，而且疗效并没有太差。5. 建议患者再复查一次 BCR-ABL 基因突变，因为有些患者在转换治疗效果较好的时候，突变可以达到检测不到的状态。6. 患者后续治疗还需要长期的随访和监测。因为患者后期可能有更高的要求，可能去尝试停药。现在停药成为慢粒治疗非常重要的远期目标，但是尝试停药还需要达到两年以上持续深度缓解。 MCC号TAS20101591有效期2021-10-20No.1病例简介
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